H O M E リプロヘルス 掲 示 板 資料・参考文献 L I N K
 リプロヘルス

ピルの50年史
目次:
1950年代:ピル胎動期「ピル夜明け前」
1960年代:ピル黎明期「ピルと静脈血栓の問題」
1970年代:低用量ピル時代「心循環器系の問題」
1980年代:低用量ピル変革期「段階型ピルと第三世代ピルの登場」
1990年代:新低用量ピル混迷期「繰り返される副作用論議」
 ピルの変遷-半世紀の歩み

序章:

 経口避妊薬(ピル)が世界に遅れること約半世紀、日本でも漸く承認され使用が可能となってきました。はや、2年目を迎えていますが、未だにピルの副作用神話といいますか、根強い抵抗感が感じられます。
 さらに、女性自ら行なえる避妊の選択肢に銅付加子宮内避妊具(IUD)も承認され使用が可能となっています。やはりこの普及率も当初考えられていたものより、かなり低いようです。
 ここでは、女性自ら行なえる避妊法としての独り立ちが出来るようになってきた足跡をたどってみましょう。自ずとリプロ・ヘルスの知られざる何かが浮かびうがってくるかもしれません。

1950年代:
 ピル胎動期「ピル夜明け前」

 ピル誕生のきっかけは、半世紀前にさかのぼります。当時、アメリカでは繰り返される人工妊娠中絶の悲劇がありました。受胎調節の運動家のマーガレット・サンガー女史は、中絶で悩む多くの女性を救うために、女性自ら避妊ができるペッサリーを普及させようと精力的に活動していたのです。しかしながら、ペッサリーを勧めるにしても、なかなか思うに任せない現実に遭遇していました。

 1950年、ニューヨークでの、ある晩餐会に彼女は出席しており、そこで、後に「ピルの産みの親」と呼ばれるグレゴリー・ピンカス博士と出会ったのです。サンガー女史は、「女性自ら行え、しかも確実な避妊法はないものだろうか?」と、現在の悩みをピンカス博士に打ち明けたのです。この出会いが、今日、世界で最も普及している「ピル」誕生のきっかけなのです。

 ピンカス博士は、サンガー女史の言葉が耳から離れることはなかったようです。「妊娠している間は、排卵が起こらない」ということを思い浮かべ、「それは胎盤から大量に分泌される黄体ホルモンのためだ」ということを考えていました。
 
 同時に、彼の親友であるロック博士は、子宮発育不全による不妊症患者に黄体・卵胞ホルモン剤を投与して、子宮の発育を促し、妊娠可能な状態にしようと試みていました。わずか数例に妊娠を成功させたものの、投薬期間中に、つわりに似た悪心・嘔吐や乳房の張りなどの副作用、そして、排卵が抑制されていることなどを観察していたのです。この経験を得て、黄体ホルモン剤を避妊薬としての利用に結びついていくのです。

世界で最初のピルは日本で報告されていた

 1955年に、東京で開催された第5回国際家族計画会議の中で、ピンカス博士は、プエルトリコの女性を対象に、黄体ホルモン剤300mgを用いた臨床成績で、確実な避妊効果が得られたことを発表しました。その時の参加者に深い感銘を与えたのです。
 それを受けて、日本でも日本医科大学の石川正臣教授を班長とし、「経口避妊薬に関する研究班」を発足させたのです。1957年に、「ノアルテン錠」が、1960年には、「エナビット錠」が、月経異常などの治療薬として承認され、これらを石川班は、ピルとしての臨床試験を開始したのです。

1960年代:
 ピル黎明期
 「ピルと静脈血栓の問題」


 数々の臨床試験を繰り返しながら得られた成績をもとに、アメリカのFDAは、1960年、ノルエチノドレル9.85mgとメストラノール0.15mgのホルモン配合剤「エナビット10」を経口避妊薬として承認しました。ピルの利用は、女性自らが確実に避妊ができると大きな反響を引き起こしました。しかし悪心・嘔吐が強く服用できないと訴える女性も少なくありませんでした。

 「エナビット10」がピルとして承認されてから、黄体ホルモン量を少なくした、ノルエチステロン5mgの「ノアルテンD」「エナビット5」「アノブラール」「リンデオール」などが相次ぎ販売され使用されるようになってきました。

 これらのピルは、「エナビット10」に比べ飲みやすくなりピルを服用する女性が増えていきました。一方では、1961年のピルによる血栓症の報告例に始まり、ピルと血栓症、乳がんや子宮頸がんのリスク、肝障害などの副作用の報告が相次いだのです。これらの報道に、多くの女性は心配を募らせるばかりでした。これらは、ピルに含まれるエストロゲンの量が問題と指摘されたのです。たしかに、エストロゲンはいくつかの血液凝固因子を増加させ、凝固抑制因子の濃度を減少させるといわれております。その変化は用量依存的であり、エストロゲン50μg以上のピルを服用した場合にまれにみられることが明らかとなってきたのです。


1970年代:
 低用量ピル時代
  「心循環器系の問題」

 ピルと血栓症などの問題で、ピルに含まれるエストロゲン量を50μg未満にするよう勧告がだされ、低用量ピルへの幕開けともいえる時代を迎えることになりました。

 しかし、エストロゲン量を50μg未満に減らすことによって、今までのノルエチステロン(NET)系の黄体ホルモン剤では、不正出血の発現頻度が高くなり周期調節性の問題が生じてきました。この問題の解決として、NETより内膜維持作用の強い製剤の開発が望まれていました。NETの18位のメチル基をエチル基に代えることによって、プロゲステロンのレセプターにより強い親和性を示すノルゲストレル製剤が開発されました。このレボノルゲストレル(LNG)150μgとエチニルエストラジオール(EE)30μg配合の低用量ピル「マイクロギノン」が使われるようになり、ピルの服用率は急速に伸びていきました。


欧州諸国での薬局よりピルを購入した15-44歳女性の年次推移

 これは欧州でのピルの服用率の推移を示したものです。1968年頃に、「血栓症問題」で服用率は下がっております。それ以前でも、中高用量ピルのため、今一つ人気がなく、服用率も10%を越えることはなかったようです。今まで、日本で治療用のものをピルとして代用していたのが、この頃のものですから、日本でもピルに対するイメージが悪いといっても当然のことかもしれません。
 
 低用量ピルになって、欧州では、急速にピルの服用者が増えたのです。しかし、1970年半ばにピル服用率が低下しております。これは、35歳以上で、しかも喫煙嗜好のあるピル服用女性に心筋梗塞などの心循環器系疾患による死亡例が大きく報道されたからです。
第二次恐慌
  「心循環器系の問題」
 心筋梗塞などの循環器系疾患に罹るリスクは35歳未満の女性で喫煙している場合、10万人に対し1年間で1.5人といわれ、ピル服用者では1.7人という値で両者間に差はみられておりません。しかし、喫煙とピルを伴にする際には6-7倍に上昇します。35歳を越えると、更にその値が5倍ほど高くなっています。しかも、45歳を過ぎてのピルと喫煙者では、10万人中178.8人と急激にそのリスクが上昇しているのです。しかも、血栓症よりも死亡のリスクの高い疾患であり、まさに深刻な問題となったのです。
心循環器系の問題
    「脂質代謝」

 この循環器系の問題は、女性にとって避けられない1つの命題を背負っているものかもしれません。35歳を過ぎると卵巣の機能が低下し、エストロゲン分泌も低下することに起因しているのです。
 
 エストロゲンは脂質代謝において、善玉コレステロールといわれるHDL-cholesterolを上昇させ、肝臓のLDLレセプター活性を亢進させる働きを示し、それが、更年期以降になるとエストロゲンの低下により、HDL-cが低下し、しかも、肝臓ないでのLDL代謝が阻害され、悪玉コレステロールといわれるLDL-cが上昇し、心循環器系疾患が増えると一般的にいわれているからです。
ピルに含まれる
エストロゲンと
アンドロゲンの功罪
 1970年代の低用量ピルの到来により、ピルに含まれるエストロゲンは50μg未満となり、今まで隠れていたプロゲストーゲンの中のアンドロゲン(男性ホルモン)作用がエストロゲンの利点を打ち消していたのです。

 性ホルモンの運搬蛋白であるSex Hormone Binding Globulin (SHBG)はエストロゲンによって増えるといわれ、これは、おもに血液中にあるFree Testosteroneと結合します。その結果として男性化症状を改善することが知られていますが、プロゲストーゲンに隠されていたアンドロゲン作用が現れると、SHBGは減少し、Free Testosteroneが上昇し、男性化症状が出てくるのです。しかも、アンドロゲンは脂質代謝に関与するLDL-cを上昇させ、HDL-cを減少させるのです。

 このような現象は、黄体ホルモン剤にみられるアンドロゲン作用によることがしだいに明らかとなり、この問題を解決するために黄体ホルモン剤の量を減らす試みがなされてきました。そのため、1服用周期中の前半は、黄体ホルモン剤の量を極力少なくし、後半に量を増やしていくという段階型ピルが考案されたのです。しかも、これは自然のホルモン分泌パターンに似ているということから、多くの女性から安全性が高いものとして迎え入れられたのです。

 一方、アンドロゲン作用の少ない新しい世代のピルとしての考えは、「男性化症状の改善をもたらすことへの可能性」、それは、思春期にみられるニキビや多毛症などを示す女性への福音につながります。また、「脂質代謝への改善」は、中高年女性へ心循環器系の福音をもたらすという新たな可能性を意味するのです。


1980年代:
 低用量ピル変革期
 「段階型ピルと
 第三世代ピルの登場」

 1980年代に入るとプロゲステロンレセプターに特異的に結合する製剤、デソゲストレルやゲストデンが開発され低用量ピルに用いられるようになってきました。これらのピルは、アンドロゲン作用が抑えられ、SHBGの上昇、LDLを上げることなくHDL-cを上昇させるという特徴を有しているのです。そして服用方法が簡単な1相性ピルも再び見直され、新しい世代のピルとして用いられるようになりました。
 

ピルに使われている各種黄体ホルモン剤の性格

 今日使用される「低用量ピル」には、エストロゲンはすべてがエチニルエストラジオールで20-40μgの範囲にあり、黄体ホルモン剤としてノルエチステロン、レボノルゲストレル、デソゲストレル、ゲストデンなどがあります。同じ黄体ホルモン剤であるものの微妙にそれぞれの性格が異なっています。しかも、1相性ピルや段階型ピルの形態をとり、様々な組み合わせが存在し、これらの性格の違いを十分に理解し、個々の女性に合わせたオーダーメイドピルの処方が可能となってきたといえます。
 
 上の表はNETを基準にして、黄体ホルモン活性、エストロゲン活性、アンドロゲン活性についてみております。黄体ホルモン活性では、LNGが5.3倍で、DSGが9倍となっております。エストロゲン活性は、LNGやDSGにはみられておりません。アンドロゲン活性は、LNGで8.3倍、DSGで3.4倍となっております。

 そこで各種黄体ホルモン剤の特性をみるには、アンドロゲン活性と黄体ホルモン活性のレシオが重要となってまいります。LNGは1.6であり、DSGは0.4と示されております。この値が低いほど、プロゲステロンレセプターに特異的に親和性を示すということになります。

 ここでその特徴を、まとめますとNET系ピルは、最もマイルドな製剤といわれ、しかも、広く長く親しまれたピルといえましょう。次にLNGのピルは、アンドロゲン活性が強かったため、段階型の形態を取り、最もプロゲストーゲン量の少ない、しかも自然の周期に似せたピルといえます。さらに、DSGのピルは、アンドロゲン活性が抑えられ、ピルに含まれるエストロゲンと巧く融合し、SHBGの上昇や、HDL-cを上昇させるという、それぞれのユニークな特性を持っているといえます。
新しい低用量ピルの時代へ

 心循環器疾患や体重増加などの問題から、1980年代に入ると黄体ホルモンの量を少なくし、しかもヒトの月経周期に似せた段階型ピルの誕生、更には、レボノルゲストレルで指摘されていた男性ホルモン様作用を抑えた、より天然の黄体ホルモン剤に近い製剤の開発へと展開していったのです。

 これら、1相性ピルや段階型ピルの形態をとり、様々な組み合わせが存在し、それぞれの性格の違いを十分に理解し、個々の女性に合わせたオーダーメイドピルの処方が可能となってきたといえます。


1990年代:
 繰り返される副作用論議

 このように「新しい低用量ピル」となってきたにもかかわらず、副作用論議が再燃してきました。それは、ピルは健康な女性が飲むものだけに、なにか異常を感じると、ピルのためではと考え、常に、副作用には敏感に反応します。特に、マスコミは、このようなネガティブな情報を取り上げやすい特性を持っております。

 これは、1995年10月に英国を襲ったものです。副作用が少ないといわれる第三世代のピルに対し起きた問題で、第二世代のピルに比べて血栓症を起こすリスクが高いため、「初めてピルを服用しようとする人に制限を加えた」という英国の情報が世界中を駆け巡ったのです。ドイツでも同じように、「現在、問題のない人はピルを変える必要はないが、初めて使う人に対して半年間の使用を制限する」という奇妙な措置がとられたのです。

 これにより、イギリスの女性は大混乱に陥り、ピル離れが起きました。その結果、中絶件数が増加したとも言われているのです。
問題となった疫学調査
 問題となった疫学調査とは、WHOが行った多国籍間での報告によると、血栓症の発現率が第二世代のものに比べ、第三世代のピルでは2.4倍高いという結果であり、ボストン大学のコート試験においても、1.9倍高く、スピツァーらの多国間試験でも1.5倍という結果が示されていたのです。これらの3報の成績は論文として発表される前に取り上げられたことで、十分な考察が加えられる未完のままで発表せざるを得なかったようであります。その他にも、次々と同じような論文が発表されました。

 血栓症はふくらはぎおよび腋窩の血栓症として発症することが圧倒的に多いといわれ、深部静脈血栓症は大部分が自然に消失するので自然発症率の計算は困難といわれております。ピルの服用以外に、肥満、妊娠、外傷、悪性疾患とも関係がいわれ、家族歴に血栓症のあるものはハイリスク因子とされています。発症し診断されたものは大部分治療により緩解します。肺塞栓症に進行することは極めて稀なことであり、しかも、深部静脈血栓症は若い女性では極めて稀といわれています。

 このような血栓塞栓症は確かにエストロゲンと用量依存的な関係があるといわれているものの、プロゲストーゲンとの関係性は少なく、改良されてきた新しい低用量ピルで問題となっただけに、話題提供としては大きな的となったものと考えます。

血栓塞栓症の発症率  エストロゲン量別ピルの静脈血栓症の発症率についてですが、この数値は1万人の女性が1年間に何人発症するかについてみたものです。非服用者は1.1人から2.8人で、平均1.2人とあります。1978年から1991年の報告による、中高用量ピルでは、7.5人から10.4人で平均8.3人とあります。低用量ピルでは3.0人から4.2人で平均3.7人となっております。この数値からみますと血栓症はピルにとって不可避の副作用ともいえます。したがって、先程述べましたような血栓症のハイリスク因子を有する場合は絶対的禁忌といえます。さらに、血栓症はエストロゲンの用量に依存していることが理解できると思います。
血栓症発症率の頻度

 しかし、この疫学調査には処方のバイアスがあったり、第二世代を服用する女性は血栓症のリスクが除外されていたために偏った結果が生じていたことが指摘されたのです。
 現に、1980年代後半に行われた第二世代低用量ピル中心の疫学調査では、血栓症の発現率が1万人あたり3.0-4.2人とあります。第三世代が中心となっている今回の疫学調査の結果では、2.1-3.3人と殆ど同じか低い値なのです。その中での第二世代の発現率が1.0-2.7人と、さらに低い値が示されていたのです。この点だけをみれば、確かに第二世代よりも第三世代のほうが血栓症のリスクが大きいといえます。

 さらに、妊娠によるリスクは、5.9人から20人という報告があります。妊娠による血栓症のリスクより低いレベルで起きた問題なのです。 このようにして女性の全体の健康管理から逸脱して、ピルによる血栓の発現の危険性のみの論争を呈したのです。
25-44歳女性における
   血栓症発症の比較

 このグラフで、まさに処方の偏りであったことがご理解戴けるのではないかと考えます。上のグラフは、それぞれのピルが市場導入された時期の順序で並べております。すると新しいピルほど血栓症の発現率が高くなっております。最も高いものはピルに含まれるエストロゲン量が 20mcgのものであり、次に高いNGM(ノルゲスチメート)のピルは、内服することによってLNG(レボノルゲストレル)に変換されて作用を発揮するものです。したがって、LNGと同じような傾向を示すはずなのですが、高く出ていることです。
 
第二世代のLNGを基準にして、新しい製剤を比較すると高い値となってくることは、LNGを服用している女性が既に、血栓症のハイリスク因子を除外されたものとなり、低い値を示すことになるからです。
 このグラフが、処方の偏りや服用者の経歴を詳細に調べ、これらのバイアスを除去したものです。すると殆ど変わらないという結果になっているのです。
低用量ピルと
    静脈血栓塞栓症

 イギリスやドイツなどで、詳細な調査が行われ、次々とその結果が発表されてきました。左に示しますようにバイアス補正なしの結果が、上に示しますように、1997年のデンマークのcase-control studyでは、1.44で、信頼限界が0.8-2.5となり有意な差は消え、イギリスのメディプラス患者記録データベースを用いた更なる調査では、0.83となり、同じドイツのデータベースでの結果は0.77という数値が示され、General Practice Research Database(GPRD)を用いた調査、SuissaらやLewisらの多国間研究のロジステック解析においても差が認められないという報告が相次いだのです。


ドイツでは1997年12月規制が解除

イギリスでは1999年4月に規制が解除

 かかっていたバイアスが除去され、第二世代と第三世代との間に差はみられないことが判明し、ドイツでは1997年12月に、イギリスでは1999年4月に、規制がとれ、イギリスの新聞にも「Pill U-turn four years after panic:ピル、パニックから4年後にやっと帰ってきた」と大きく報道されました。

 このようにピルは健康な女性が服用するだけに、副作用について、常に敏感であり、問題が大きくなり易いのです。また、このような副作用は、ピルにとって不可避のものともいえましょう。処方に際しては、慎重なまでの態度が必要であり、服用中の管理も行わなければならないことは言うまでもありません。

 残念ながら、日本では第三世代ピルが承認されているにも関わらず、第1選択剤として使用しないような規制がついているため発売を見合わせているとの事です。

ピルの変遷‐
    半世紀の歩み

 以上を要約致しますと、1960年に認可されたものは「高用量ピル」といえます。胃腸障害、血栓症、発癌性の問題が取り上げられ、「中用量ピル」に移行しました。しかし未だ問題があるとして、エストロゲン量が50mcg未満の「低用量ピル」の時代へと1970年代は移行したのです。すると今度は、喫煙と心筋梗塞、脂質代謝異常、体重増加などの問題が起こりました。エストロゲンが少なくなることによってプロゲストーゲンに隠されていた男性ホルモン様作用が現れて種々の問題となったことから、そのプロゲストーゲン量を減らす目的で段階型ピルが誕生したのです。一方では、プロゲストーゲンの質を変えた新しいプロゲストーゲンが用いられ使用されるようになってきました。これを第三世代ピルといいますが、処方の偏りを見落とし、再び副作用論議が巻き起こりました。ことほどさようにピルは話題を提供しやすいといえます。

 今も、より安全性の高い新しいピルを求めて、世界各国の研究者たちは日夜たゆまぬ努力と研究を続けているのです。

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